2024年9月5-8日，2024年第21届亚洲泌尿外科协会(UAA)年会于印度尼西亚巴厘岛举行。作为亚洲规模最大、最具影响力的泌尿学学术会议之一，本次大会再次成为业界瞩目的焦点，为亚洲和世界其他地区泌尿学者提供了学术交流、思维碰撞的平台。 本次大会披露了泌尿系统恶性肿诊疗领域的多项国际前沿科研成果，其中包括一项由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授团队开展的镭-223（Ra-223）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的真实世界研究。该研究数据显示，Ra-223在早期前线应用、足疗程用药、联合新型雄激素受体抑制剂（ARi）联合治疗的患者群体中显示出更好的疗效，且未显著增加不良事件，为mCRPC临床治疗方案的药物布局和Ra-223启动时机的深入探索提供了重要参考。 为此，特邀复旦大学附属肿瘤医院王弘恺教授分享该研究精要，并特邀通讯作者复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授进行解读和点评，以期与广大同道共话前沿、共享专家真知灼见。 01研究分享
王弘恺 教授
复旦大学附属肿瘤医院
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任医师，泌尿外科主任助理
前列腺癌专病带组医生
上海市医师协会机器人专委会委员
上海市抗癌协会核医学专委会委员
中国非公立医疗机构协会泌尿外科专业委员会委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系统委员会前列腺癌学组秘书
《中华外科杂志》通讯编委
《CACA前列腺癌指南》执笔专家
擅长机器人辅助前列腺癌根治术，保留神经的前列腺癌根治术，保留盆底结构的前列腺癌根治术
发表SCI论文16篇（一作、通讯），中文核心期刊论文3篇（一作）
主持国家自然科学基金项目1项，参与多项
中国抗癌协会“中国泌尿肿瘤微创手术优秀奖”获得者
国家卫健委新时代健康科普作品讲解类优秀奖获得者
上海医师协会“浦江U星”手术视频大赛获奖者
研究方法
该项回顾性分析共纳入2021年1月至2023年8月在复旦大学上海肿瘤医院接受Ra-223治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者93例，收集了患者特征、实验室结果、总生存期(OS)和安全数据，分别使用了Kaplan-Meier和log-rank检验进行生存分析和组间对比。
研究结果
患者特征
· 入组患者基线特征见表1。
表1.患者基线特征
疗效
· 化疗前接受Ra-223治疗的患者比化疗后接受Ra-223治疗的患者达到了更好的OS（图2）。
· 接受Ra-223治疗＞3周期的患者比接受Ra-223治疗≤3周期的患者达到更好的OS（图3）。
· 接受Ra-223与新型ARi联合治疗的患者比接受Ra-223单药治疗的患者达到更好的OS（图4）。
图1.所有患者的总存期
图2.化疗前/化疗后接受Ra-223治疗的患者总存期
图3.接受Ra-223治疗＞3周期/≤3周期患者总生存期
图4.接受Ra-223单药治疗/Ra-223联合治疗的患者总存期
· 随着Ra-223治疗周期的增加，患者疼痛评分呈现下降趋势（图5）。
图5.不同Ra-223治疗周期患者疼痛评分（A）及与基线对比的最大降幅（B）
· 在接受六次Ra-223注射治疗周期过程中，患者的 前列腺特异性抗原（PSA）和碱性磷酸酶（ALP）水平呈显著下降趋势。接受Ra-223治疗＞3周期的患者的 PSA 下降率为56.1%，而接受Ra-223治疗≤3周期的患者的 PSA 为36.5%(P=0.013)；接受Ra-223治疗＞3周期的患者的 ALP 下降率高于Ra-223治疗≤3周期的患者(65.9% vs 46.2%，P=0.041)（图6）。
图6.患者PSA 和 ALP下降率
安全性
本研究Ra-223治疗观察到的不良事件(AEs)、胃肠道AEs及3/4级血液毒性发生率较ALSYMPCA 研究低。在接受Ra-233治疗前未接受化疗的患者及在一线、二线接受Ra-223治疗的患者3/4级血液学毒性较低。在治疗过程中，观察到1例病理性骨折和1例脊髓压迫。
表2.不良反应事件
02
专家点评
叶定伟 教授
复旦大学附属肿瘤医院
复旦大学附属肿瘤医院副院长，泌尿外科学科带头人
泌尿肿瘤MDT首席专家，上海市泌尿肿瘤研究所所长
复旦大学前列腺肿瘤研究所所长
中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专委会（CACA-GO）主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专委会主任委员
中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会主任委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前任主任委员
中华医学会泌尿外科学分会（CUA）肿瘤学组副组长兼中国前列腺癌研究协作组（CPCC）主任委员
CSCO尿路上皮癌专委会副主任委员
CSCO肾癌专委会副主任委员和CSCO免疫治疗专委会副主任委员
上海市抗癌协会泌尿肿瘤专委会主任委员
NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长
NCCN前列腺癌、肾癌和膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员
晚期前列腺癌圣加仑共识专家委员会委员
亚太前列腺癌学会（APPS）候任主任委员
亚太冷冻外科学会副会长
主持国家级、省部级科研基金60余项，发表论文676篇（SCI 402篇），主编、主译专著9本，发明专利32项
以第一完成人获上海市科技进步一等奖2项、教育部科技成果一等奖二等奖各1项、上海市医学科技奖一等奖1项、中华医学科技奖二等奖和中国抗癌协会科技奖二等奖各1项
获选国家卫健委有突出贡献中青年专家，吴阶平泌尿外科医学奖，药明康德生命化学研究奖，上海市领军人才，上海市优秀学科带头人，上海工匠称号，全国卫生计生系统先进工作者称号，享受国务院特殊政府津贴
Ra-223核素治疗：引领mCRPC治疗新篇章，未来前景可期
前列腺癌是泌尿男性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其晚期常伴随骨转移，严重影响患者的生存质量和预后[1]。尤为值得关注的是，当疾病进展至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段时，尽管患者体内雄激素水平已被有效抑制至去势水平之下，癌细胞的增殖与扩散仍然无法遏制，持续呈现恶化态势。面对CRPC治疗挑战，传统内分泌疗法的疗效显得尤为有限，因此，探索新型、高效的治疗策略已成为当前医疗领域迫切且需求。
核素治疗在前列腺癌，尤其是mCRPC的治疗中展现出巨大潜力。Ra-223作为全球首个发射α粒子的放射性药物，自2013年5月经FDA批准上市以来，已成为核素治疗的代表药物之一。Ra-223是一种靶向α粒子的治疗，其发射的α粒子能够在邻近肿瘤细胞中引发高频率的双链DNA断裂，从而可对病灶中的肿瘤细胞以及肿瘤微环境产生高效、精确的细胞毒作用，抑制肿瘤生长。相比于其他粒子，α粒子射程短(<100μm)，杀伤能力强，对周围正常组织损伤较小。早在2013年公布的关键III期临床ALSYMPCA研究[2]就揭示了Ra-223可以为mCRPC患者带来三重获益：延长患者的总生存期（OS），延迟至首次症状性骨相关事件（SSE）的时间，提高患者生活质量（QoL）。基于该研究数据，Ra-223于2013年被美国FDA和欧盟监管部门批准上市，并于2020年进入中国，获批用于治疗伴有症状性骨转移且无已知内脏转移的mCRPC患者。
早期、足疗程、联合用药：Ra-223最大化mCRPC患者生存获益的关键策略
随着Ra-223在临床实践中的广泛应用与深入探索，其单药方案和联合方案已广泛应用于各种治疗策略中。当前，如何精妙地“布局用药”、精准把握启动Ra-223治疗的最佳时机，以最大化mCRPC患者在Ra-223治疗中达成的疗效获益，已成为业界广泛探讨与热议的焦点。
这项研究的开展即是基于这样的背景，旨在进一步探索Ra-223的不同用药时机、接受治疗周期数、是否联合用药等因素对mCRPC患者疗效与安全性的影响。研究结果表明，Ra-223在足疗程、早期应用、联合新型ARi治疗患者中表现出更显著的疗效，且在安全性方面，总体耐受性良好，且未见新的安全性问题。
Ra-223早期启动：mCRPC患者生存获益与生活质量提升的关键
Ra-223的早期启动对于提高mCRPC患者的生存获益、优化生活质量以及有效遏制疾病恶化发挥着至关重要的作用。本研究的结果揭示了一个重要现象：在化疗之前接受Ra-223治疗的患者相较于化疗后接受治疗的患者，展现出了更长的OS。这一发现印证了在mCRPC治疗早期引入Ra-223的重要性和价值。通过在化疗前启动Ra-223治疗，可以更高效抑制疾病进展，进而显著延长患者的生存时间。
此外，多项临床研究和真实世界数据均证实了Ra-223早期应用的显著优势。意大利一项真实世界研究[3]纳入63例Ra-223治疗的mCRPC患者，整体人群的中位OS为15个月，而Ra-223一线治疗亚组的mOS长达23.0月。荷兰的另一项真实世界研究[4]（n=285)同样证实，Ra-223尽早使用的OS获益更显著：Ra-223一线治疗的mOS达到23.8个月。二线和三线应用Ra-223的获益则呈现递减趋势。深入剖析其机制，早期应用Ra-223之所以能实现生存获益的显著提升，可能归因于在疾病尚处于初期、骨转移负荷相对较轻时即进行干预，这使得患者更有可能完成足疗程治疗，从而最大化Ra-223的治疗效果[5]。早期应用Ra-223，意味着在疾病进展的早期阶段就进行干预，从而在肿瘤负荷较轻时，更有效地控制疾病进展，实现长期生存的可能。
Ra-223足疗程：最大化mCRPC患者生存获益的关键策略
同时，确保Ra-223治疗的足疗程也是实现mCRPC患者最大化生存获益的关键。研究数据清晰表明，接受超过三个周期的Ra-223治疗的患者比仅接受三个周期或更少的患者展现出更长的OS。此外，随着治疗周期的增加，患者的疼痛症状也呈现出显著的缓解趋势，特别是在完成两到三个治疗周期后，疼痛评分的下降尤为明显。同样，接受超过三个周期Ra-223治疗的患者表现出更高的PSA和ALP下降率。这些发现强调了完整周期的Ra-223治疗对于患者治疗成功的重要性。确保足够的治疗周期，不仅可以最大化药物疗效，延长生存期，还能有效缓解症状，从而显著提升患者的生活质量。全球范围内的多项临床研究和真实世界数据也支持了Ra-223完整周期治疗的重要性，其中，一项全球多中心、前瞻性、单臂的观察性研究——REASSURE研究[6]进一步证实了完成六个周期治疗的患者OS获益更大。
Ra-223联合新型ARi方案：mCRPC治疗高效可行新选择
Ra-223在前列腺癌治疗领域的应用正通过不断深化的临床研究得到广泛验证，并在联合治疗策略及不同疾病阶段展现出显著的疗效潜力。本项研究的结果显示，接受Ra-223联合ARi方案治疗的患者相比仅接受Ra-223单药治疗的患者，展现出更长的OS。同时，我们也观察到了和既往研究相比较高的PSA和ALP下降率。这一发现印证了Ra-223与ARi联用的协同增效优势，更巩固了Ra-223联合疗法作为高效且安全的治疗新选项的地位，为临床医师提供了更加多元化、精细化的治疗方案组合，推动了mCRPC患者治疗的个性化与精准医疗进程。
尤为值得一提的是，PEACE-III研究——一项具有里程碑意义的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，其目标在于精确评估Ra-223与恩扎卢胺联合疗法相较于恩扎卢胺单药治疗，在提升放射学无进展生存期（rPFS）及OS等方面的卓越疗效。2024年7月12日，欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）官方网站传来振奋人心的消息，PEACE-III研究已成功达成其主要研究终点[7]，验证了Ra-223联合新型ARi在治疗骨转移mCRPC中的协同效应，该研究的完整数据将于同年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上揭晓，预计将进一步激发业界对Ra-223联合ARi疗法的信心，重塑前列腺癌核素治疗的版图，为mCRPC患者群体带来更加高效、可行的选择。
小结
本研究为Ra-223在中国临床应用的有效性和安全性提供了真实世界数据支持，也为进一步优化mCRPC患者在Ra-223治疗中达成的疗效获益提出了临床应用建议。本研究结果强调了早期、足疗程及联合ARi应用Ra-223的重要性，在临床实践中，这意味着医生在面对mCRPC患者时，应考虑尽早引入Ra-223治疗及其联合治疗方案，并确保患者能够完成足够的治疗周期。未来，必将有越来越多的mCRPC患者能够在早期、足疗程、联合ARi治疗的Ra-223中更早取得最大化的生存期和生活质量获益！
参考文献：
[1] 前列腺癌诊疗指南（2022年版）. 2022.
[2]Parker C, et al. N Engl J Med. 2013 Jul 18;369(3):213-23.
[3]Rizzini EL, et al. Sci Rep. 2020;10(1):6681.
[4]Kuppen MC, et al. Future Oncol. 2020；16(19)：1371-1384.
[5]Sasaki D, et al. Urol Oncol. 2022；40(2)：64.e1-64.e8.
[6]ESMO 2022, Abstract 1394P.
[7]https://www.eortc.org/blog/2024/07/12/eortc-1333-gucg-peace-iii-trial-endpoint-reached/
